细胞色素P450酶催化烟草特异性亚硝胺N’-亚硝基新烟草碱和N’-亚硝基假木贼碱代谢活化的分子机制研究

倪君秀, 徐婷, 温家乐, 徐小琴, 于海瀛, 尉小旋, 马广才. 细胞色素P450酶催化烟草特异性亚硝胺N’-亚硝基新烟草碱和N’-亚硝基假木贼碱代谢活化的分子机制研究[J]. 生态毒理学报, 2019, 14(4): 73-82. doi: 10.7524/AJE.1673-5897.20190307003
引用本文: 倪君秀, 徐婷, 温家乐, 徐小琴, 于海瀛, 尉小旋, 马广才. 细胞色素P450酶催化烟草特异性亚硝胺N’-亚硝基新烟草碱和N’-亚硝基假木贼碱代谢活化的分子机制研究[J]. 生态毒理学报, 2019, 14(4): 73-82. doi: 10.7524/AJE.1673-5897.20190307003
Ni Junxiu, Xu Ting, Wen Jiale, Xu Xiaoqin, Yu Haiying, Wei Xiaoxuan, Ma Guangcai. Mechanistic Insight into Cytochrome P450-catalyzed Activation of Tobacco-specific N’-Nitrosoanatabine and N’-Nitrosoanabasine[J]. Asian Journal of Ecotoxicology, 2019, 14(4): 73-82. doi: 10.7524/AJE.1673-5897.20190307003
Citation: Ni Junxiu, Xu Ting, Wen Jiale, Xu Xiaoqin, Yu Haiying, Wei Xiaoxuan, Ma Guangcai. Mechanistic Insight into Cytochrome P450-catalyzed Activation of Tobacco-specific N’-Nitrosoanatabine and N’-Nitrosoanabasine[J]. Asian Journal of Ecotoxicology, 2019, 14(4): 73-82. doi: 10.7524/AJE.1673-5897.20190307003

细胞色素P450酶催化烟草特异性亚硝胺N’-亚硝基新烟草碱和N’-亚硝基假木贼碱代谢活化的分子机制研究

    作者简介: 倪君秀(1994-),女,硕士研究生,研究方向为计算毒理学,E-mail:nijunxiu1994@gmail.com
    通讯作者: 马广才, E-mail: magc@zjnu.edu.cn
  • 基金项目:

    国家自然科学基金(21707122,21677133)

  • 中图分类号: X171.5

Mechanistic Insight into Cytochrome P450-catalyzed Activation of Tobacco-specific N’-Nitrosoanatabine and N’-Nitrosoanabasine

    Corresponding author: Ma Guangcai, magc@zjnu.edu.cn
  • Fund Project:
  • 摘要: 烟草特异性亚硝胺N'-亚硝基新烟草碱(NAT)和N'-亚硝基假木贼碱(NAB)不仅在所有烟草制品和烟草烟雾中广泛存在,还存在于大气颗粒物中,表明这2类污染物存在不可避免的暴露风险。NAT和NAB被细胞色素P450酶代谢活化是发挥其致癌活性的重要前提,但到目前为止反应机理细节尚未被系统研究。因此,本文通过密度泛函理论(DFT)计算系统揭示了NAT和NAB代谢的α-羟基化致癌路径,明确了反应的机理细节及能量关系。计算表明,P450催化的NAT和NAB α-羟基化路径主要包括:(1)氢夺取反应(能垒为12.7~21.6 kcal·mol-1),形成放热但不稳定的Cα自由基中间体;(2)无能垒的羟基转移反应,形成剧烈放热的α-羟基化中间体;(3)α-羟基化中间体的自发分解反应(能垒为14.1~20.1 kcal·mol-1),产生最终有致癌潜力的重氮氢氧化代谢物。进一步比较发现,NAT 2-羟基化和6-羟基化路径都是其代谢的潜在致癌路径,而NAB的2'-羟基化路径是其主要致癌路径。此外,尽管NAT和NAB在结构上具有很大的相似性,但是后者的致癌活性可能要略高于前者。上述研究结果有助于全面理解NAT和NAB的代谢活化机制,并有助于识别潜在的生物标志物用于合理评估这2种亚硝胺污染物暴露的健康风险。
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出版历程
  • 收稿日期:  2019-03-07

细胞色素P450酶催化烟草特异性亚硝胺N’-亚硝基新烟草碱和N’-亚硝基假木贼碱代谢活化的分子机制研究

    通讯作者: 马广才, E-mail: magc@zjnu.edu.cn
    作者简介: 倪君秀(1994-),女,硕士研究生,研究方向为计算毒理学,E-mail:nijunxiu1994@gmail.com
  • 浙江师范大学地理与环境科学学院, 金华 321004
基金项目:

国家自然科学基金(21707122,21677133)

摘要: 烟草特异性亚硝胺N'-亚硝基新烟草碱(NAT)和N'-亚硝基假木贼碱(NAB)不仅在所有烟草制品和烟草烟雾中广泛存在,还存在于大气颗粒物中,表明这2类污染物存在不可避免的暴露风险。NAT和NAB被细胞色素P450酶代谢活化是发挥其致癌活性的重要前提,但到目前为止反应机理细节尚未被系统研究。因此,本文通过密度泛函理论(DFT)计算系统揭示了NAT和NAB代谢的α-羟基化致癌路径,明确了反应的机理细节及能量关系。计算表明,P450催化的NAT和NAB α-羟基化路径主要包括:(1)氢夺取反应(能垒为12.7~21.6 kcal·mol-1),形成放热但不稳定的Cα自由基中间体;(2)无能垒的羟基转移反应,形成剧烈放热的α-羟基化中间体;(3)α-羟基化中间体的自发分解反应(能垒为14.1~20.1 kcal·mol-1),产生最终有致癌潜力的重氮氢氧化代谢物。进一步比较发现,NAT 2-羟基化和6-羟基化路径都是其代谢的潜在致癌路径,而NAB的2'-羟基化路径是其主要致癌路径。此外,尽管NAT和NAB在结构上具有很大的相似性,但是后者的致癌活性可能要略高于前者。上述研究结果有助于全面理解NAT和NAB的代谢活化机制,并有助于识别潜在的生物标志物用于合理评估这2种亚硝胺污染物暴露的健康风险。

English Abstract

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